Lúc còn trẻ, ngài làm cư sĩ, sống ẩn ở chùa Phù Dực (Phù Đổng, Bắc Ninh). Tháng 8 năm Mậu Dần (1218) vua xuống chiếu bắt tội ngài vì ngài đào được vàng ngọc và thần kiếm mà không đem dâng.
Năm Kỷ Mão (1219), Trần Tự Khánh xin vua tha tội cho ngài nhưng buộc phải đi đánh giặc để chuộc tội. Tháng 10 năm Kỷ Mão, ngài đem quân đi đánh người Man ở Quảng Oai.
Tháng 3 năm Canh Thìn (1226), Trần Cảnh được vợ là Lý Chiêu Hoàng nhường ngôi, lập nên nhà Trần. Trần Thủ Độ được phong làm Thái sư, thống quốc hành quân, đi đánh dẹp các nơi chưa chịu hàng phục. Vì thế lực của ngài và Đoàn Thượng còn mạnh nên Trần Thủ Độ phải cắt đất phong Vương cho hai vị để giảng hòa.
Năm Đinh hợi (1227), ngài cất quân đi đánh Đoàn Thượng. Hai bên kịch chiến ở xứ Đồng Đao (Bắc Ninh). Đoàn Thượng thua bỏ chạy và nằm chết trên gò đất ở xã Yên Nhân (Hải Dương). Con Đoàn Thượng là Đoàn Văn đem gia thuộc đến hàng ngài. Thanh thế ngài càng lừng lẫy. Ngài tự xưng là Đại Thắng Vương.
Trần Thủ Độ thấy thế lực ngài mạnh nên rất lo, vừa chia quân chống giữ vừa sai sứ mang sắc thư đến chúc mừng và gia phong cho ngài làm Hoài Đạo Hiếu Vũ Vương, Trần Thủ Độ còn gả công chúa Ngoạn Thiềm cho ngài.
Năm Kỷ sửu (1229), tháng ba có nhật thực, ngài bi bệnh mà mất. Từ đó nhà Trần mới thật sự thống nhất đất nước.
Đức tổ sinh 5 con trai lần lượt gồm: Đô hiệu điểm Nguyễn Thế Tứ (là tổ họ ta), Thái phó Nguyễn Long, Chỉ huy sứ Nguyễn Hiến, Tả đô đốc Nguyễn Thức, Viên ngoại Nguyễn Diễn.